学术交流 | 加州大学尔湾分校李玉梅博士交流

     核小体是由DNA和组蛋白形成的染色质基本结构单位。每个核小体由 147bp DNA缠绕组蛋白八聚体组成。基因组DNA上核小体的占据和其中组蛋白的置换率在真核生物基因表达调控中起到关键作用。李玉梅博士向大家介绍了她在核小体领域的工作。

     核小体修饰与基本的表观遗传调控有关，但是核小体占据在进化中的作用并不明晰。李玉梅博士开展了一项比较分析，以阐明核小体占据在外显子起源中的作用。通过对哺乳动物组织的高分辨率、跨物种的单核小体图谱进行分析，发现核小体占据在组织和物种之间是保守的。通过系统发育方法分析，进一步发现差异核小体占据的特征出现在新外显子的起源之前。这说明核小体占据可能通过驱动局部GC含量差异来增加非外显子区域的剪接强度，从而促进新外显子的起源。李博士的这项工作为外显子的起源提出了一个假说模型。

     如果核小体长期占据DNA，将妨碍基因组DNA的复制和转录。事实上核小体上的组蛋白会不停组装和解聚，称为组蛋白置换, 分为依赖和不依赖于DNA复制的组蛋白置换。有研究表明不依赖于DNA复制的组蛋白置换与培养细胞系中的顺式调节染色质结构域有关，但其在成年哺乳动物组织细胞中的分子基础和功能相关性并不明确。李博士研究了成年小鼠心脏有丝分裂期后心肌细胞染色质状态中不依赖于复制的组蛋白置换的调节功能。使用 H2B-GFP融合蛋白pulse-and-chase方法来测量小鼠心肌细胞中的组蛋白置换，他们发现心肌细胞具有较短的组蛋白半衰期，并且快速的组蛋白置换区域对应于心脏基因的顺式调控域。此外，还发现染色质修饰因子的招募，包括 Polycomb EED（胚胎外胚层发育），与增强子的组蛋白置换率呈正相关。从机制上讲，通过直接与 BAF（BRG1 [Brahma-related gene-1] 相关因子）复合物相互作用并参与核小体交换，并且从游离组蛋白库中交换定型的组蛋白修饰，EED能增加组蛋白置换率以抑制增强子过度激活。李博士的这项工作提出了一个模型，即不依赖于复制的组蛋白置换增强了局部染色质的稳健性以增强成人组织的稳态。